单细胞时代|| 产品之路
作者 | 周运来
男，
一个长大了才会遇到的帅哥，
稳健，潇洒，大方，靠谱。
一段生信缘，一棵技能树。
生信技能树核心成员，单细胞天地特约撰稿人，简书创作者，单细胞数据科学家。
这不是最好的时代，也不是最坏的时代，这里是单细胞时代。灵活的单细胞系统，高效的组织解离液，开源的数据分析工具，端到端的单细胞解决方案是未来发展的趋势。这里最主要的是开放灵活的单细胞系统，有了这个系统我们就可以自主地设计反应体系，来从不同纬度捕获单个细胞的信息。
首先感谢大家春节期间的陪伴，大年初一到初六我们畅想了单细胞广泛的应用场景，包括NGS技术实现、癌症治疗、免疫代谢、肠道微生物等。开工伊始，我们开始把这些畅想落入到具体的实践中，用一罐罐试剂、一行行代码、一款款产品、一次次会议为我们这个时代添上单细胞的色彩。
后基因组时代生命科学领域的创新，或者狭义地说，以NGS技术为中心的技术创新，有这样一个规律：
某实验室在一个生物学问题上单点突破（如，2009年的单细胞技术） 高通量技术应用（微流控技术的应用） 第一阶段：提供数据库/分析工具/训练一批分析能手 第二阶段：作为研究的基础工具/用于讲故事 第三阶段（有可能的话）：临床转化 下一个高通量技术爆点
用产品经理的话来说，这是一个产品生命周期（product life cycle）模型：
如你所见，框架要比教科书中那个产品生命周期插图丰富一些：它引入了研发期，同时考虑了生命科学技术走向大众的几个阶段。虽然几乎所有的正在或已经走向大众的NGS技术都可以用这个模型来得到一定程度的解释，但是我们主要讨论单细胞领域，并类比病原菌检测。
好，来。
从2018年到2020年单细胞技术主要处的阶段是商业化，以单细胞转录组技术为代表。单细胞转录组技术发轫于2009年，此后的近十年间，它在科学家的实验室中不断得到优化，于2017年得到相对完整的商业化：从试剂到数据分析。这个商业化的过程也是打通单细胞数据科学的过程：从获得数据到解读数据。当然，其间涌现出一批优秀的科学团体如纽约基因组所，耶鲁大学，北京大学等，也涌现出一批优秀的商业公司如，10X，BD，新格元等，为这项技术服务更多的科学家铺平了道路，也即科技服务之路。
以单细胞转录组技术为中心，更多的单细胞组学得以开发，如单细胞膜蛋白，单细胞ATAC。那么这个核心是什么？是组织解离和数据分析。把单个细胞放到某个容器里，微孔或者液滴或者原位细胞，然后在这个容器里换上不同的试剂获得单个细胞的信息。获得数据之后，如何在如此高的数据维度上发现新的知识，就要靠数据分析了。
当然，单细胞产品目前可以分为两个梯队：第一梯队是单细胞转录组，第二梯队是单细胞其他（single cell plus）。单细胞转录组在识别细胞身份中有着独特的优势，可以在非培养条件下来鉴定细胞的类型。说这里，大家自然会想到另一项非培养身份鉴定的NGS技术：微生物组。在获得微生物界门纲目科属种的身份之后，我们可以在不同层级上研究它们与表型的关系，找到关键的菌群。在这个语境中，把微生物群落换成细胞亚群，是完全说得通的。把组织看作微小的生态系统并不是新鲜事，如肿瘤微环境。那么微生物组，目前所处的阶段在哪呢？
2021年的今天，高通量微生物组检测技术所处的阶段是：第三方检测，对应的是成长期。其中当然有新冠这样的偶然因素，但是新冠只是推进和加速了这个过程，并不是一下子带起来病原菌检测的。在新冠之前，就有：母婴微生物组，肠道微生物组等应用公司，下图是2019年7月的一篇报道，当时新冠还没有进入人们的视野。
为什么微生物组能够从科服中走出来，完成它的第二次飞跃？因为十几年的科技服务工作培养一批微生物组分析和解读人员，正是他们培育了病原菌检测市场。我们看到这些检测公司的创始团队，其实都有科技服务的背景。这是一个先培育土壤，再放下种子的过程。种子从哪里来，种子来自科学家的研究（16S rRNA, Metagenome)。可以说，科技服务在病原菌检测市场应用中起到的是培育市场的作用。
处于引入期的单细胞转录组技术，和2014年的微生物组多麽的相似，那时候面向高校和院所的科技服务公司的运营和技术人员不断地在解释什么叫fastq格式，什么是比对注释，什么是OTU，什么是界门纲目科属种，什么是biomarker。一如如今的单细胞转录组的运营团队，不断地解释什么是微流控，什么是barcode，什么是UMI，什么是cluster，什么是异质性。
这两种组学我们有可比性，除了他们都是非培养的识别身份之外，还在于都起到了显微镜的角色，还在于他们都为其他组学提供了广泛的接口，还在于可以通向更精细的靶点（不管是哪个组学水平的）。
第一梯队的单细胞在转录组，进入科技服务的历史进程基本会在2021年基本完成，单细胞的窗口依然是打开的，再进入的人可以看到前人的脚印，不至于迷路，也少了几分新鲜和刺激。目前最好的姿势是拿着一种技术与单细胞结合，这样也可以得到新的加持。科技服务持续发展的同时，头部企业开始尝试将单细胞转录组技术产品化，开始培育第三方检测市场：如试剂，资质，指南等。目前单细胞转录组需要做的是找到一个面向检测的切入点，放大一步说，找到转录组的切入点。单细胞技术离开了后面紧跟的XX组学，只是个空壳。什么样的检测需要用到转录组而不是基因组呢？如果这个问题得不到广泛的共识，作为容器的单细胞技术，第一个走向检测的很可能是单细胞基因组，基因组在检测中已经有应用场景，如单细胞技术在胚胎植入中的应用。另一个方向是中心法则的下游，转录组与蛋白组或代谢组结合。
单细胞技术连接了组织诊断和分子诊断，而这两者都已经有一定的检测市场，分别从这两个方向来优化单细胞技术，Single Cell plus 上组织和分子，也许是一个不错的方向。而组织诊断和分子诊断同样需要单细胞技术带来的新视角，新工艺，新产品，新市场。
我们对单细胞技术寄予厚望，自诞生之日起先后在发育，肿瘤，免疫等领域不断给我们带来新的见解。如今已经产生了大量的图谱数据，那么多单细胞数据，什么时候才能改善人类健康? 2018年以来，不少药企开始注意到单细胞技术在药物研发上的优势，把单细胞技术应用到药物靶点筛选与验证上，这也是单细胞技术走向应用的一个方向。单细胞技术以其高通量、高分辨率的特点，人们开始意识到它药物研发中的巨大潜力：可以在单细胞水平上高通量地筛选药物靶点、药代动力学分析、药效评价等，极大地缩减药物发现周期、节约新药研发成本。单细胞技术为新药研发注入新的希望，不少有研发能力的药企开始关注单细胞这项新技术，来优化新药研发管线。
第二梯队是指那些尚处在研发期的单细胞其他组学，如单细胞的空间组学，这些技术虽然也在往科技服务转，但是大部分的技术是限于研发的实验室，如各式各样的scXX-seq技术。研发的工作依然是要做的，为商业化提供可性能，也是技术的整合与锻炼。研发主要是：
节约成本 测新的维度 测多种维度 靶向
但是这一切都需要有一个前提，那就是要有一个灵活的单细胞反应系统。离开了这个很难做单细胞层面的研发，因为你无法把你的反应液加到那个孔里。
单细胞技术的消费级产品会在科技服务队伍成长的过程中，提炼出来，消费市场也会在这个过程中得到培育。我们来说说产业化这部分，也就是曲线平稳到下降的过程，主要目的是打消大家对曲线下降的恐惧。不少玩投资的朋友不喜欢一切下降的曲线，其实产品周期中的这部分，可以乐观地看待：它是一个产品的下降反应一个产业的成熟。当这个产品下降的时候，说明这个需求已经被激发出来了，同时由于竞争品牌太多，单品的用户会下降。竞争品牌多说明了什么？说明它已经形成一个产业了，就像现在的智能手机。
单细胞技术像不像给每个细胞发了一部智能手机？
喂，你好，这里是单细胞时代！
注：<单细胞时代 · 2021春节系列> 是参考学术或媒体文章整理而来，个人水平有限，错讹难免，还请读者诸君批评指正。内容均为个人观点，不代表任何单位，也不构成就业或投资建议，图片来自网络，侵删。
References
[1] 宏基因组测序（mNGS）：病原微生物诊断新风口: https://www.sohu.com/a/326265953_733985[2] 单细胞测序技术如何助力人类多种疾病的研究？: https://med.sina.com/article_detail_103_1_95397.html[3] 单细胞测序技术揭开新药研发面纱: https://mp.weixin.qq.com/s/AuVhhsbSdsdGD4LZWwiceQ
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